導(dǎo)讀
“物理學(xué)家開(kāi)始‘殺入’到生物醫(yī)藥的創(chuàng)業(yè)浪潮中來(lái)”、“從0到1的創(chuàng)新相對(duì)困難，適合當(dāng)前中國(guó)的企業(yè)做創(chuàng)新”、“與美國(guó)相比，特別是在前沿的、革命性的領(lǐng)域，我們還存在很大的差距”。
8月21日，在“深究科學(xué)”與浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院等單位聯(lián)合主辦的“源創(chuàng)論壇”上，知名藥物開(kāi)發(fā)專家、微境生物創(chuàng)始人謝雨禮博士如上表示。
他深入解讀小分子、大分子、細(xì)胞治療、基因療法等不同熱門(mén)技術(shù)，并總結(jié)了它們的優(yōu)缺點(diǎn)以及未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。
當(dāng)前國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥受到疫情以及大環(huán)境的影響處于低谷，但對(duì)新技術(shù)以及創(chuàng)新的需求，我們從未放緩。哪些新技術(shù)未來(lái)能引領(lǐng)潮流，生物醫(yī)藥創(chuàng)新有哪些新趨勢(shì)？本文做了很好的總結(jié)。如果想看完整的視頻，請(qǐng)回復(fù)：新趨勢(shì)。
注：本文主要是基于謝雨禮博士分享的內(nèi)容整理而成（如果您想看完整的視頻，請(qǐng)?jiān)凇?深究科學(xué)》微信公眾號(hào)回復(fù)：“新趨勢(shì)”）
藥物研發(fā)說(shuō)復(fù)雜也復(fù)雜，說(shuō)簡(jiǎn)單也很簡(jiǎn)單，其實(shí)就是兩部分：一是理解疾病發(fā)生發(fā)展背后的生物學(xué)機(jī)制，二是找到干預(yù)這個(gè)機(jī)制的手段。藥物便是其中一個(gè)最重要的干預(yù)手段。
現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)還是基于靶點(diǎn)，也就是分子生物學(xué)主導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)，然而整個(gè)生物學(xué)的范圍非常廣，每年都有各種各樣新的靶點(diǎn)出現(xiàn)，或者是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一些老蛋白的新功能。每年CNS文章會(huì)報(bào)道許多具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的生物學(xué)研究。
這方面今天我不涉及，我主要想跟大家分享這兩年整個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域新的變化趨勢(shì)，比如從物理學(xué)的視角關(guān)注生物學(xué)。
從物理學(xué)的視角關(guān)注生物學(xué)，來(lái)開(kāi)發(fā)藥物
幾十年來(lái)，我們研究得最多的還是生物大分子的化學(xué)反應(yīng)，或者生物大分子之間的相互作用。很少以物理視角看生物學(xué)，但近兩年有了一些新變化——隨著各種技術(shù)的發(fā)展，比如說(shuō)光和圖像的技術(shù)發(fā)展，很多基礎(chǔ)研究開(kāi)始從物理學(xué)視角看待生物學(xué)。
去年，前默沙東首席科學(xué)官（CSO）Roger Perlmutter博士與美國(guó)貝爾實(shí)驗(yàn)室的一位發(fā)明熒光顯微鏡的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Eric Betzig教授合作，創(chuàng)立了一家公司Eikon，通過(guò)熒光顯微鏡觀察活細(xì)胞狀態(tài)下蛋白的運(yùn)動(dòng)軌跡，即細(xì)胞內(nèi)部蛋白的時(shí)空變化，以此來(lái)觀察正常和病理性狀態(tài)下的蛋白運(yùn)動(dòng)軌跡有何不同。
Eikon公司表示，目前他們不著急做藥，先觀察3-5年，形成大數(shù)據(jù)后通過(guò)人工智能分析蛋白運(yùn)動(dòng)軌跡，再?gòu)闹姓页鲆?guī)律，找到一種全新的、與現(xiàn)在制藥角度完全不同的方法，進(jìn)而找到一些革命性的藥物。
很顯然，這家公司的理念、方法以及所做的相關(guān)研究都是非常前沿的，兩位創(chuàng)始人的影響力很大，以至于目前他們什么都還沒(méi)做出來(lái)就已經(jīng)融資超過(guò)5億美元，所以我們可以看到，美國(guó)的一些公司正在做一些非常前沿的事情。
生物相變，一個(gè)逐漸火熱起來(lái)的賽道
值得一提的是，在物理學(xué)視角下的生物學(xué)研究中，有一個(gè)領(lǐng)域發(fā)展非?？臁锵嘧儯ɑ蛳喾蛛x/生物凝聚體）。
細(xì)胞里面有一個(gè)現(xiàn)象——蛋白或者生命分子，會(huì)發(fā)生一個(gè)類似油水分離的現(xiàn)象。早在100多年前，就有人注意到，細(xì)胞核里面的核仁就是一個(gè)沒(méi)有細(xì)胞膜的小液滴，這就是生物相變現(xiàn)象。后來(lái)，研究者又相繼在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了很多類似的小液滴。
但直到最近，這一現(xiàn)象變得特別熱門(mén)，隨著一些技術(shù)的發(fā)展，研究者開(kāi)始重新審視以前生物學(xué)中的一些發(fā)現(xiàn)。
從生物相變角度來(lái)看，不僅幾乎所有的基本生命現(xiàn)象都與之有關(guān)，疾病的發(fā)生發(fā)展也與其高度相關(guān)，如DNA修復(fù)，腫瘤中常見(jiàn)的KRAS、mTOR信號(hào)通路，以及老年癡呆癥等，基本上都有生物相變的參與。
生物相變?cè)诖龠M(jìn)生物學(xué)發(fā)展的同時(shí)，也為醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展提供了新的契機(jī)。生物相變公司起步于歐美，第一家生物相變公司Dewpoint于2019年成立。這兩年基于生物相變的公司都融到了幾千萬(wàn)美金以上的大額投資，它們的藥物都沒(méi)有上臨床試驗(yàn)，還都處于非常早期的狀態(tài)。
雖然我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)近年獲得了大跨步的發(fā)展，在制新藥方面也取得了一些成果，但與美國(guó)相比，特別是在前沿的、革命性的領(lǐng)域，還存在很大的差距，就拿這些生物相變公司來(lái)說(shuō)，它們剛成立的時(shí)候，我們都不知道它們?cè)诟墒裁?，?duì)它們的靶點(diǎn)和制藥方式更是一無(wú)所知。
具體來(lái)說(shuō)。2020年，Dewpoint公司的科研人員在《科學(xué)》雜志上發(fā)文，研究了乳腺癌的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，即他莫西芬這一傳統(tǒng)乳腺癌藥物的耐藥機(jī)制，在此之前，我們對(duì)該藥的耐藥機(jī)制了解甚少。一般的耐藥都是靶點(diǎn)突變，但他莫西芬的耐藥機(jī)制未發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)上的突變，這篇論文發(fā)現(xiàn)，雌激素信號(hào)傳導(dǎo)需要生物相變參與，即整個(gè)雌激素上游及下游的蛋白會(huì)形成一個(gè)小液滴，這個(gè)小液滴中會(huì)發(fā)生各種各樣的化學(xué)反應(yīng)。
生命其實(shí)就是生物分子的化學(xué)反應(yīng)，隨著小液滴濃度的升高，它的信號(hào)會(huì)加快，信號(hào)完成以后，小液滴就會(huì)自己消失。所以當(dāng)他莫西芬作用于雌激素時(shí)，需要進(jìn)入小液滴才能夠阻斷信號(hào)通道的傳導(dǎo)，而當(dāng)它產(chǎn)生耐藥時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)把小液滴的體積變大，就像吹氣球一樣把它“吹大”，在同等劑量下，藥物相當(dāng)于被稀釋了，它的相對(duì)濃度不夠了，這便是他莫西芬的耐藥機(jī)制。
如果沒(méi)有生物相分離，我們根本想都想不到，也談不上做藥，有了這樣的發(fā)現(xiàn)，我們就知道怎樣去篩選能夠在小液滴富集的化學(xué)藥物。
此前我們做藥的時(shí)候需要做DMPK的研究，包括研究藥物在各個(gè)組織當(dāng)中的分布，今后我們要研究單細(xì)胞層面上藥物在各個(gè)亞結(jié)構(gòu)間的分布。因此，生物相變技術(shù)可以說(shuō)拓展了藥物發(fā)現(xiàn)深度，并且為生物醫(yī)藥的發(fā)展帶來(lái)一些前所未有的機(jī)會(huì)。
事實(shí)上，生物相變?cè)跉W美已經(jīng)是熱門(mén)的賽道，我們還看到一個(gè)比較有趣的現(xiàn)象：在這些生物技術(shù)公司中，幾乎一半以上的公司創(chuàng)始人是物理學(xué)教授，也就是說(shuō)，物理學(xué)教授在生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)已經(jīng)成為熱門(mén)。國(guó)內(nèi)在這方面的研究也在起步，第一個(gè)公開(kāi)報(bào)道是朱繼東教授跟羅氏的合作。
當(dāng)然這個(gè)賽道還非常早期，甚至還沒(méi)有藥物上臨床，能不能做成藥以及什么時(shí)候能做成，還是一個(gè)未知數(shù)，但無(wú)論是投資者還是創(chuàng)業(yè)者都在密切關(guān)注這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展。
接下來(lái)，我來(lái)介紹技術(shù)手段，即怎樣來(lái)干預(yù)各種生命活動(dòng)的技術(shù)手段。上面是我做的圖表，總結(jié)了小分子、大分子、細(xì)胞治療、基因療法等不同領(lǐng)域內(nèi)的熱門(mén)技術(shù)。
實(shí)際上，做生物醫(yī)藥無(wú)論是投資、立項(xiàng)，或者是做學(xué)術(shù)研究、開(kāi)辟一個(gè)新的方向，其中一個(gè)很重要的點(diǎn)是：要有前瞻性。這是因?yàn)檫@個(gè)行業(yè)周期非常長(zhǎng)，一般是十年才能做成一個(gè)藥。我們不能看當(dāng)下什么熱門(mén)就做什么。
雖說(shuō)需要有前瞻性，但前瞻性非常難，如果我們腦子里沒(méi)有準(zhǔn)備的話，就算別人在耳邊說(shuō)也沒(méi)有用。例如，PD-1抗體，2012年陳列平教授回國(guó)說(shuō)這種藥物的潛在價(jià)值，2014年《科學(xué)》雜志將其列為10大科學(xué)突破之首，但直到2014年信達(dá)、君實(shí)才開(kāi)始做PD-1藥物的開(kāi)發(fā)。
做得早或許就會(huì)成為幾百億的公司，但如果現(xiàn)在再去做PD-1藥物，可能就要虧本，因此前瞻性很重要，但也很難。
那么，該怎么提升對(duì)于前瞻性的敏感度？通過(guò)關(guān)注基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的論文以及關(guān)注《科學(xué)》雜志每年的評(píng)選的10大進(jìn)展和《自然》雜志評(píng)選的前沿技術(shù)進(jìn)展，還是可以幫助我們提前1-2年看到技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)。
接下來(lái)，我總結(jié)下各種藥物形式的特點(diǎn)。各種藥物形式都有自己的特點(diǎn)，不同的藥物形式之間可以互補(bǔ)，不存在誰(shuí)淘汰誰(shuí)的問(wèn)題，這里按照不同的藥物形式，總結(jié)了小分子、大分子、細(xì)胞治療、基因療法等不同領(lǐng)域內(nèi)的熱門(mén)技術(shù)。
當(dāng)前生物醫(yī)藥新技術(shù)發(fā)展日新月異，但其中并非無(wú)規(guī)律可循，也可以總結(jié)出其中的幾點(diǎn)發(fā)展趨勢(shì)：
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是通過(guò)模擬大自然設(shè)計(jì)好的調(diào)控方式進(jìn)行藥物干預(yù)，比如傳統(tǒng)小分子當(dāng)中的共價(jià)抑制劑，以前不鼓勵(lì)做共價(jià)抑制劑，因?yàn)橛X(jué)得它沒(méi)有選擇性、有毒性，但最近的情況有所變化，至少在腫瘤領(lǐng)域，一半的小分子可能都在做共價(jià)抑制劑。
歷史上最成功的這類藥物，幾乎都是共價(jià)抑制劑，如阿司匹林、青霉素，化藥里面排第一的氯吡格雷以及最近幾年上市的奧希替尼等。因此，模擬共價(jià)反應(yīng)的共價(jià)抑制劑成為小分子藥物開(kāi)發(fā)非常重要的一個(gè)方向。
再舉一個(gè)例子—KRAS靶點(diǎn)，以前認(rèn)為它屬于“不可成藥”的靶點(diǎn)，就像是一個(gè)沒(méi)有“口袋”的光溜溜的球，很難用傳統(tǒng)的小分子做，但現(xiàn)在通過(guò)共價(jià)反應(yīng)，研究者可以在它身上誘導(dǎo)出一個(gè)“口袋”，這就打開(kāi)了藥物創(chuàng)新的大門(mén)。
除此之外還有很多“不可成藥”的靶點(diǎn)，都有可能通過(guò)共價(jià)的技術(shù)去調(diào)控，因此這也是極具標(biāo)志性意義的一項(xiàng)突破。
再舉一個(gè)大家可能都知道的例子—PROTAC，這其實(shí)也是模擬人體的一個(gè)調(diào)控。人體其實(shí)是一個(gè)多層次的調(diào)控，比如說(shuō)一個(gè)蛋白，它既可以讓你的基因不表達(dá)，產(chǎn)生變異，也可以讓mRNA降解，即便是表達(dá)成蛋白以后，還可以把它降解掉。傳統(tǒng)的小分子藥物，主要是抑制蛋白的功能，比如各種酶的抑制劑。人體中有各種各樣的蛋白降解系統(tǒng)，其中最重要的一個(gè)降解系統(tǒng)被稱為泛素化系統(tǒng)，而PROTAC技術(shù)就是模擬泛素化系統(tǒng)降解蛋白的過(guò)程，它主要分為三部分：一部分跟要降解的蛋白結(jié)合；另一部分跟一個(gè)泛素化系統(tǒng)的E3連接酶結(jié)合，以及將兩者結(jié)合起來(lái)的連接子（Linker），這就是PROTAC模擬蛋白降解的過(guò)程。
這一過(guò)程中其實(shí)利用了生物學(xué)中很重要的生物鄰近性原則，即把兩個(gè)體系里面的兩個(gè)分子拉在一起，它們就會(huì)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。比如PROTAC技術(shù)，即把要降解的蛋白跟E3連接體通過(guò)一個(gè)分子拉在一起，然后啟動(dòng)泛素化降解。
最近，提出PROTAC的領(lǐng)頭公司Arvinas在臨床上取得了一些初步的數(shù)據(jù)，比如至少能把靶點(diǎn)降解掉，我們也能看到一些簡(jiǎn)單的療效了，所以整個(gè)賽道非常熱門(mén)，不管是學(xué)術(shù)界還是工業(yè)界都在做。
這里我想給大家分享一個(gè)創(chuàng)新思維的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)做PROTAC技術(shù)應(yīng)用，還是一種fast follow或者是一種微創(chuàng)新的方式，避免了一些大的風(fēng)險(xiǎn)，而西方更加講究科學(xué)的思維：歸納，然后再進(jìn)行演繹。比如說(shuō)PROTAC技術(shù)可用來(lái)降解蛋白，但是不是還有其他降解蛋白的方法，比如自噬、伴侶蛋白。從蛋白降解出發(fā)，歐美做了很多新穎的降解技術(shù)，這跟中國(guó)大多數(shù)做的PROTAC還是有很大的差異。
所謂的程序化制藥并不是個(gè)新概念，早在2003年左右，小核酸第一個(gè)高潮時(shí)，大家就已經(jīng)提出來(lái)了。
那么，什么叫程序化制藥呢？藥物的設(shè)計(jì)就像計(jì)算機(jī)編程一樣。以核酸藥物為例，根據(jù)堿基配對(duì)規(guī)律，即一個(gè)什么樣基因?qū)?yīng)一個(gè)什么樣的序列，來(lái)設(shè)計(jì)小核酸和反義核酸，設(shè)計(jì)上非常程序化，這就是程序化制藥。
此前由于臨床結(jié)果不好，這一領(lǐng)域的熱度有所減退，但最近因?yàn)檫f送技術(shù)的成熟，小核酸又重新恢復(fù)了熱度，F(xiàn)lagship的創(chuàng)始人對(duì)程序化制藥感興趣，把這一概念重新提出來(lái)，程序化制藥也包括基因療法。
比較經(jīng)典的基因療法是指基因通過(guò)AAV把基因傳導(dǎo)進(jìn)人體，從而表達(dá)某個(gè)蛋白，但現(xiàn)在的基因療法范圍更大，包括比如說(shuō)小核酸、基因編輯等都屬于廣義的基因療法。基因療法從2018年就開(kāi)始備受關(guān)注，新冠mRNA疫苗出現(xiàn)后，把它炒到了一個(gè)非常頂峰的狀態(tài)。
上面我總結(jié)了核酸藥物的發(fā)展歷程，小核酸領(lǐng)域經(jīng)歷了幾起幾落。任何一個(gè)新技術(shù)都是這樣的，不可能是一蹴而就，這兩年小核酸領(lǐng)域又涌現(xiàn)了許多新的技術(shù)，如環(huán)碼RNA、tRNA、非編碼RNA等。
相比其他新技術(shù)來(lái)說(shuō)，我覺(jué)得核酸藥物發(fā)展會(huì)更快，因?yàn)樗駛鹘y(tǒng)的藥物，小核酸其實(shí)就是化學(xué)藥物，可以通過(guò)化學(xué)合成。目前，全球在研的核酸項(xiàng)目可能超過(guò)幾百個(gè)（不包括在研的新冠疫苗項(xiàng)目）。預(yù)計(jì)到2025年，這類藥物銷售額會(huì)超過(guò)百億美元。所以，我覺(jué)得它很快就會(huì)成為繼小分子、單抗之后第三大藥物類型，發(fā)展會(huì)比細(xì)胞、基因編輯領(lǐng)域更快一些。
mRNA技術(shù)大家可能都因?yàn)樾鹿谝呙绲尼绕鹇?tīng)說(shuō)過(guò)。我們一句話概括：就是蛋白替代，所有蛋白藥物理論上都可以被mRNA替代。mRNA可以替代單抗，也可以應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)，因?yàn)楹芏噢D(zhuǎn)錄因子也是蛋白分子，而且這類藥物不需要GMP車間，直接將小劑量的mRNA打到人體，就可以自行表達(dá)，相當(dāng)于把蛋白工廠搬到人體中去了。
但它也有短板，當(dāng)它作為疫苗，只要少量mRNA即可激起人體免疫反應(yīng)，而作為治療性蛋白時(shí)則不一樣，它需要在正確的地方，表達(dá)正確的蛋白，還需要正確地修飾，這樣難得多，所以mRNA技術(shù)針對(duì)于治療蛋白，并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的突破。
程序化制藥還有可能實(shí)現(xiàn)真正的藥物定制，它的設(shè)計(jì)相對(duì)簡(jiǎn)單，可以針對(duì)某一個(gè)病人給你開(kāi)發(fā)一款藥物。對(duì)于傳統(tǒng)藥物來(lái)說(shuō)，這是幾乎不可能的，但核酸這樣的新技術(shù)就可以做到。
事實(shí)上，美國(guó)FDA歷史上第一次批準(zhǔn)了為一個(gè)病人研發(fā)的藥物，F(xiàn)DA兩位高管還在雜志上撰寫(xiě)了評(píng)論：假設(shè)當(dāng)這樣的單病人時(shí)代來(lái)臨，我們監(jiān)管怎么辦？
文章闡述了病患和醫(yī)生將成為合作關(guān)系。藥物的安全性、有效性和臨床統(tǒng)計(jì)性的意義將不復(fù)存在。產(chǎn)品質(zhì)量控制誰(shuí)說(shuō)了算、如何支付等一系列問(wèn)題顯示：?jiǎn)尾∪藭r(shí)代會(huì)使整個(gè)監(jiān)管模式發(fā)生改變。
當(dāng)然目前這個(gè)技術(shù)還是非常早期，我認(rèn)為隨著新技術(shù)的發(fā)展，十年之內(nèi)都是有可能大規(guī)模實(shí)現(xiàn)藥物定制。
核酸藥物中還涉及到了基因編輯技術(shù)。其中CRISPR/Cas9技術(shù)于2020年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，也是基因編輯技術(shù)中最經(jīng)典的一個(gè)，許多技術(shù)都是從這里延續(xù)起來(lái)的。
目前，它在臨床上也已有了一些可見(jiàn)的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，因此擁有很高的估價(jià)。張鋒、David Liu等基因編輯界的“大?！眲?chuàng)立的基因編輯公司，也已在納斯達(dá)克上市，因此基因編輯在投資和創(chuàng)業(yè)方面都是十分熱門(mén)的領(lǐng)域。
藥物技術(shù)的發(fā)展一個(gè)新趨勢(shì)就是藥物形式的互換、組合和升級(jí)。藥物形式的互換可以在各種各樣的藥物形式間進(jìn)行，如小分子、單抗、siRNA，以及比較受關(guān)注的基因編輯。藥物形式的互換可能會(huì)產(chǎn)生不同的生物性效果。
在腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，兩種不同的互換機(jī)制甚至可以聯(lián)用，達(dá)到克服耐藥性的效果。比如，HER2的小分子抑制劑跟HER2單抗聯(lián)用。這是一個(gè)性價(jià)比較高的技術(shù)創(chuàng)新方向。
除此以外，不同藥物形式之間還可以進(jìn)行組合創(chuàng)新。組合創(chuàng)新是指通過(guò)對(duì)多個(gè)單一技術(shù)進(jìn)行組合，從而探索它涌現(xiàn)的新性質(zhì)。這個(gè)方向特別適合中國(guó)的企業(yè)做創(chuàng)新，因?yàn)槟壳白鰪?到1的創(chuàng)新相對(duì)困難，而組合創(chuàng)新的優(yōu)勢(shì)是，它的單一技術(shù)一般都已經(jīng)在公共領(lǐng)域公開(kāi)發(fā)表，不會(huì)受到專利限制，性價(jià)比也會(huì)相對(duì)較高。 
一個(gè)很經(jīng)典的例子就是最近比較受關(guān)注的DS-8201，它是一個(gè)靶向HER2的抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，最近，取得了巨大的成功，它在實(shí)體瘤效果不錯(cuò)，在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌療法都已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)，尤其針對(duì)HER2中低表達(dá)的乳腺癌效果很好。
DS-8201的結(jié)構(gòu)是什么？上圖顯示，它的ADC分為三部分：?jiǎn)慰?、連接子和小分子毒素。這三樣都是早就存在的東西，第一三共通過(guò)十幾年的打磨，經(jīng)過(guò)了不斷的優(yōu)化組合，最終做出了這樣一個(gè)極具革命性的藥物。
從這個(gè)例子可以看出，許多時(shí)候藥物的創(chuàng)新是技術(shù)科學(xué)的創(chuàng)新，這和基礎(chǔ)研究之間有一定的區(qū)別。關(guān)于DS-8201的文章僅發(fā)表在一些影響因子較低的小雜志上，并非高大上的《細(xì)胞》（Cell）和《自然》（Nature），但這并不妨礙其成為一個(gè)革命性藥物。
技術(shù)科學(xué)非?，嵥?，也沒(méi)有什么理論指導(dǎo)，需要不斷打磨和嘗試，需要耐心和工匠精神，所以我經(jīng)常開(kāi)玩笑說(shuō)，DS-8201也只有日本人能做得出來(lái)。這一點(diǎn)值得我們很多創(chuàng)新者和生物醫(yī)藥企業(yè)學(xué)習(xí)。
有時(shí)候我們會(huì)說(shuō)中國(guó)的原創(chuàng)不行、基礎(chǔ)研究不行，其實(shí)也不一定，像DS-8201技術(shù)的研發(fā)就不需要什么基礎(chǔ)的原始創(chuàng)新，近些年批準(zhǔn)的很多原創(chuàng)藥物，也并不是做基礎(chǔ)研究所得到的。
雖然說(shuō)基礎(chǔ)研究對(duì)于整個(gè)生物醫(yī)藥領(lǐng)域非常重要，但是對(duì)于具體企業(yè)來(lái)說(shuō)，未必是必需的。我們要把創(chuàng)新和基礎(chǔ)研究的關(guān)系，以及科學(xué)與技術(shù)的關(guān)系理清楚，才能有的放矢地做適合我們的創(chuàng)新。
另一個(gè)組合創(chuàng)新的例子，是雙特異性抗體。目前，單抗已經(jīng)是一個(gè)相對(duì)成熟的技術(shù)，但是單抗藥物有一個(gè)局限性，它是一個(gè)生物大分子，無(wú)法穿透細(xì)胞膜，一般只能作用于細(xì)胞膜表面的受體，這就導(dǎo)致了它所面臨的瓶頸：缺乏靶點(diǎn)、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，想要解決優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)太少的問(wèn)題，就需要進(jìn)行靶點(diǎn)的組合創(chuàng)新，比如說(shuō)做成雙抗和多抗。 
雙特異性抗體
經(jīng)典的雙抗實(shí)際上是一個(gè)細(xì)胞結(jié)合器，類似于分子膠，將兩種細(xì)胞拉在一起。比如把T細(xì)胞跟腫瘤細(xì)胞拉在一起，讓T細(xì)胞把腫瘤細(xì)胞“干掉”，經(jīng)典的雙抗就是基因泰克的BiTE抗體藥物。
當(dāng)然現(xiàn)在雙抗的概念已經(jīng)有所擴(kuò)展。對(duì)于任何含有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的分子，比如結(jié)合在同一個(gè)細(xì)胞上兩個(gè)不同的靶點(diǎn)，甚至同一個(gè)靶點(diǎn)不同的表位，我們都將其稱作雙抗。雙抗也會(huì)產(chǎn)生一些新的性質(zhì)，也就是我們所說(shuō)的“More is different”。
雙抗技術(shù)現(xiàn)在特別火，去年批準(zhǔn)的強(qiáng)生EGFR/MET雙抗就是一個(gè)特別有名的明星分子。其實(shí)它的設(shè)計(jì)非常簡(jiǎn)單，EGFR變異是一個(gè)非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，MET擴(kuò)增也是，將它靶向兩個(gè)靶點(diǎn)，就可以增加療效，克服耐藥。
EGFR/MET雙抗技術(shù)與兩個(gè)單抗聯(lián)用有什么不同之處?事實(shí)上，將兩個(gè)抗體做在同一個(gè)分子里會(huì)涌現(xiàn)許多新的性質(zhì)，以EGFR/MET為例，EGFR和MET的親和力存在差別，EGFR親和力弱，MET親和力更強(qiáng)，是EGFR的40倍，二者聯(lián)用的好處在于，在正常組織內(nèi)，MET表達(dá)比較低，此時(shí)它單獨(dú)作用的效果相當(dāng)于EGRF單抗，結(jié)合力比較弱，副作用就會(huì)比較小，但是到了腫瘤細(xì)胞內(nèi)，MET就會(huì)高度表達(dá)，此時(shí)的效果相當(dāng)于ADC，把分子拉到腫瘤細(xì)胞的附近。
但這還不是最重要的，EGFR/MET雙抗還有一個(gè)被稱為ACDT的免疫效果，也就是說(shuō)它可以與巨噬細(xì)胞相結(jié)合，發(fā)生胞啃作用，將腫瘤細(xì)胞的c-MET和EGFR吸到巨噬細(xì)胞里去。這有時(shí)候是兩個(gè)單抗聯(lián)用所不能達(dá)到的，恰恰非小細(xì)胞肺癌的巨噬細(xì)胞數(shù)量是最多的。因此，雙抗的各種特點(diǎn)組合在一起，才使它成為了一個(gè)非常成功的藥物。雙抗涌現(xiàn)出的性質(zhì)決定了它的成功，這為我們做雙抗研究提供了一個(gè)很好的案例。
除此以外，更復(fù)雜的組合平臺(tái)就是細(xì)胞了。細(xì)胞就像航空母艦一樣，像現(xiàn)在大家關(guān)注比較多的多能干細(xì)胞（iPSC）以及大家耳熟能詳?shù)腃AR-T治療。 
CAR-T即T細(xì)胞通過(guò)基因編輯裝上一個(gè)“雷達(dá)”，也就是抗體，將抗體和T細(xì)胞組合在一起，讓抗體識(shí)別腫瘤上特異性的受體或抗原，將T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉在一起，然后把腫瘤細(xì)胞“干掉”。
當(dāng)然，CAR-T如今面臨著各種各樣的挑戰(zhàn)，如CAR-T現(xiàn)在只是對(duì)血液瘤效果較好，而對(duì)實(shí)體瘤效果較差，主要原因可能是進(jìn)不去實(shí)體瘤，也可能是生物學(xué)效果不行。另外一個(gè)挑戰(zhàn)是，CAR-T是一個(gè)活體藥物，它的化學(xué)成分生產(chǎn)和控制（CMC）完全不一樣。從一開(kāi)始病人要做抽血、存儲(chǔ)、回輸，一套流程下來(lái)成本很高，所以它在商業(yè)化上的挑戰(zhàn)也很大。
但是針對(duì)各樣挑戰(zhàn)，各個(gè)生物技術(shù)公司都在做一些新的研究以求突破?？赡茉诓贿h(yuǎn)的將來(lái)，在某一點(diǎn)上會(huì)有一些重大突破，而任何一個(gè)點(diǎn)上的突破都很有可能會(huì)帶來(lái)一些革命性的藥物。
針對(duì)實(shí)體瘤，各種各樣細(xì)胞療法都在被嘗試，除了CAR-T，還有TCR-T。針對(duì)CAR-T進(jìn)不了實(shí)體瘤的問(wèn)題，可以把已經(jīng)進(jìn)到腫瘤內(nèi)的TILs分出來(lái)，這樣它就能發(fā)揮歸巢的功能。
同時(shí)，從去年開(kāi)始NK細(xì)胞也受到關(guān)注，因?yàn)镹K細(xì)胞更像藥，它具有更溫和、通用等特點(diǎn)，副作用小，半衰期更短。另一方面，它的殺傷力相對(duì)較弱，所以有時(shí)需要像傳統(tǒng)藥物一樣需要多次給藥。
NK最大的好處之一是它不同于CAR-T，不用做成異體的（一個(gè)病人只能對(duì)應(yīng)一種特異性CAR-T，目前還沒(méi)有效果較好的通用型CAR-T），NK細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成，這樣就可以進(jìn)行批生產(chǎn)，更加像傳統(tǒng)藥物，還可以有望降低成本。
也有人會(huì)提出疑問(wèn)：NK細(xì)胞半衰期短，需要多次給藥，成本不是又變高了嗎？這個(gè)問(wèn)題的答案其實(shí)比較復(fù)雜，但在NK領(lǐng)域里，美國(guó)Fate公司最近公布了一些臨床數(shù)據(jù)，雖然沒(méi)有那么驚艷，但是從數(shù)據(jù)上看還是不錯(cuò)的，現(xiàn)在NK也已經(jīng)成為了一個(gè)比較重要的細(xì)胞治療方向。
除細(xì)胞外，溶瘤病毒也是一個(gè)技術(shù)組合平臺(tái)。溶瘤病毒以前上過(guò)市，但效果很差。如今通過(guò)對(duì)其進(jìn)行技術(shù)組合，一方面溶瘤病毒可以選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，另外一方面，把它看成一個(gè)遞送的平臺(tái)，去表達(dá)PD-1，表達(dá)各種細(xì)胞因子。
藥物發(fā)現(xiàn)的賦能技術(shù)——人工智能
人工智能作為許多領(lǐng)域的賦能技術(shù)，讓我們不禁想到，人工智能技術(shù)能否為生物制藥領(lǐng)域帶來(lái)了一些改變呢？
近年來(lái)，人工智能作為一個(gè)特別熱門(mén)的領(lǐng)域，與它相關(guān)的融資和公司也非常多。但是，它在生物醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)也不缺爭(zhēng)議：“人工智能真的有那么神奇嗎？”、“人工智能是否真的能為制藥帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的改變？”
關(guān)于人工智能的爭(zhēng)議可謂是仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智，不論怎樣，人工智能作為賦能工具，在其他領(lǐng)域的成功應(yīng)用是大家有目共睹的，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域可能也不例外。但是，由于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的特點(diǎn)，人工智能在該領(lǐng)域的應(yīng)用不一定能像在其他行業(yè)一樣簡(jiǎn)單，但也不會(huì)像很多人說(shuō)的那么悲觀，更需要以一種比較開(kāi)放的心態(tài)看待。
但不得不承認(rèn)，人工智能領(lǐng)域的進(jìn)展十分迅速。在比如化學(xué)合成領(lǐng)域，英國(guó)利物浦大學(xué)發(fā)在《自然》上了一個(gè)封面文章，設(shè)計(jì)了一個(gè)化學(xué)機(jī)器人在8天內(nèi)完成了668次實(shí)驗(yàn)。 
人工的速度要慢很多，一位有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家，一周大約只能做十幾個(gè)化學(xué)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。可以預(yù)見(jiàn)，化學(xué)合成方面的自動(dòng)化、智能化會(huì)比制藥領(lǐng)域更早到來(lái)，并且很快就會(huì)商業(yè)化。
目前，半自動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室的自動(dòng)化、人工智能的合成設(shè)計(jì)，都已經(jīng)商業(yè)化了。如果技術(shù)繼續(xù)進(jìn)展，全自動(dòng)化學(xué)機(jī)器人的商業(yè)化產(chǎn)品極有可能會(huì)在短短五年之內(nèi)出現(xiàn)，這將大大加速化學(xué)合成的效率，并賦能小分子藥物的發(fā)現(xiàn)。
除此之外，我們關(guān)注較多的還有人工智能在生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展，如Google旗下的DeepMind公司開(kāi)發(fā)了預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的軟件，可見(jiàn)人工智能已經(jīng)真正深入到了分子層面。
眾所周知，用傳統(tǒng)的方法解析一個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)是不容易的，如做得很好的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，每年可能也只能做出幾個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但人工智能可以很快地根據(jù)基因序列對(duì)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，它對(duì)生物學(xué)發(fā)展的推動(dòng)將是不言而喻的。
DeepMind最新的成果是，他們把地球上幾乎所有蛋白的結(jié)構(gòu)都預(yù)測(cè)了一遍，并做成了一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。雖說(shuō)其精度肯定不夠，但是對(duì)于簡(jiǎn)單蛋白的預(yù)測(cè)，他們的精度完全可以和實(shí)驗(yàn)室的冷凍電鏡相媲美。
當(dāng)然，生物學(xué)的構(gòu)象是動(dòng)態(tài)的，存在著各種各樣的蛋白質(zhì)相互作用，以及與小分子相互作用，這是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，所以這些簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，目前還沒(méi)有對(duì)制藥領(lǐng)域產(chǎn)生革命性的影響。
但重要的是，它帶來(lái)了一個(gè)值得關(guān)注的預(yù)期，就像火車剛發(fā)明出來(lái)時(shí)跑得比馬車慢，但它后面跑得越來(lái)越快，我們不能因?yàn)榛疖嚻鸪跖艿寐洼p率地?cái)喽ㄋ恍?，人工智能技術(shù)也一樣。
人工智能對(duì)于制藥的影響可能不是暴風(fēng)驟雨式的，而是在各個(gè)點(diǎn)上會(huì)有潤(rùn)物細(xì)無(wú)聲的改變，最終達(dá)到由量變到質(zhì)變，比如在制藥研究過(guò)程中，它可以輔助藥物設(shè)計(jì)、查找文獻(xiàn)、推動(dòng)化學(xué)合成的效率、尋找靶點(diǎn)等。
直到某一天，將所有的這些點(diǎn)串聯(lián)起來(lái)以后，可能就會(huì)發(fā)生一個(gè)革命性的變化。但這一天什么時(shí)候會(huì)到來(lái)？沒(méi)有人知道?？赡芤灰怪g就來(lái)了，也有可能100年后才來(lái)，這種顛覆性的技術(shù)是很難預(yù)測(cè)的。
對(duì)于剛才介紹的這么多新技術(shù)，從實(shí)操層面來(lái)說(shuō)，最關(guān)鍵的一個(gè)就是藥物遞送。
早在2003年，RNA藥物最受關(guān)注的時(shí)候，就忽略了它的遞送問(wèn)題。RNA很難遞送至人體，很多病毒的遺傳物質(zhì)是RNA，人體是不可能主動(dòng)讓這類病毒進(jìn)入的，大自然設(shè)計(jì)了多層的防火墻。因此RNA藥物怎樣進(jìn)入人體，這對(duì)所有核酸新技術(shù)都是最關(guān)鍵的問(wèn)題。
因此，像張鋒、劉如謙這些做基因編輯的科學(xué)家，都在開(kāi)發(fā)自己的遞送技術(shù)，可見(jiàn)遞送技術(shù)非常重要，而且十分缺乏。
遞送系統(tǒng)方面，有一個(gè)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的技術(shù)，現(xiàn)在有各種各樣的研究去嘗試提高它的遞送效率，或者做靶器官的選擇性，眾多科研人員都在不斷琢磨它。
我認(rèn)為肝靶向技術(shù)是目前最成熟、最好的一項(xiàng)技術(shù)，但它也有一個(gè)缺陷：肝細(xì)胞上的受體把核酸帶到細(xì)胞里后，它就會(huì)進(jìn)入內(nèi)吞體。但是核酸的極性很強(qiáng)，無(wú)法從內(nèi)吞體中出來(lái)，所以一般效率非常低，就是說(shuō)一萬(wàn)個(gè)分子里面只能逃出幾個(gè)分子。
因此，如果有人能夠把這個(gè)機(jī)制研究清楚，效率提高一些，哪怕變成10%，那么這個(gè)領(lǐng)域也會(huì)發(fā)生革命性變化，因?yàn)橐坏┯辛诉@個(gè)技術(shù)，用藥的劑量會(huì)下降很多，相應(yīng)的輔料會(huì)少很多，這種成果甚至可能獲諾貝爾獎(jiǎng)。
當(dāng)然，也有公司嘗試過(guò)，像ArrowHead公司就曾經(jīng)用一個(gè)蜜蜂的毒素給內(nèi)吞體打孔，讓小核酸出來(lái)，但是在內(nèi)吞體上面打孔會(huì)導(dǎo)致藥物毒性增大。所以到目前依然沒(méi)有研究出小核酸分子準(zhǔn)確的逃出機(jī)制，也有在納斯拉克上市的小公司，號(hào)稱他們找到了一些規(guī)律，但是至今沒(méi)有看到可靠的數(shù)據(jù)。
另外一個(gè)思路就是模擬自然，比如外泌體遞送，外泌體是我們細(xì)胞分泌的、包裹許多RNA和蛋白的小泡，是否能將它歸巢的功能利用起來(lái)。此外，紅細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞核，是否可以把它作為一個(gè)藥物載體，此外，血小板等也可以做這類嘗試。許多歐美的公司都在研究這些非常新奇的遞送技術(shù)。
喬治·丘奇（George Church）創(chuàng)立的Dyno的公司，正在嘗試用人工智能進(jìn)行AAV的蛋白設(shè)計(jì)，去創(chuàng)造一個(gè)人類從未想到過(guò)的AAV蛋白。同樣，哈佛大學(xué)的另一位教授創(chuàng)立的公司也在進(jìn)行這方面的研究，還有一項(xiàng)FlagShip孵化的Ring Therapeutics公司，正在致力于新病毒遞送的研究。
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