生物醫(yī)藥新技術(shù)日新月異
國際知名期刊《科學(xué)》雜志每年會(huì)評(píng)選出全球十大科學(xué)突破，其中至少有3-4項(xiàng)是與生物醫(yī)藥相關(guān)的，例如：MicroED、RNAi、PS入選2018十大科學(xué)突破；腸道菌、AI技術(shù)入選2019年十大科學(xué)突破；mRNA疫苗、CRISPR、AI預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)入選2020年科學(xué)十大突破。
2017年后，在中國生物業(yè)最火的領(lǐng)域是以PD-1為代表的單抗藥物，但這是不是就代表傳統(tǒng)的小分子藥物就過時(shí)了呢，其實(shí)這是一個(gè)誤區(qū)。事實(shí)上，每個(gè)modality里面都有一些新的技術(shù)，他們相互補(bǔ)充，各有特色，藥物研發(fā)進(jìn)入多種modality共存的時(shí)代。而且每個(gè)modality里面，藥品的發(fā)現(xiàn)類似，但是藥品的CMC的特點(diǎn)是完全不一樣的，例如小分子的CMC，跟細(xì)胞治療CMC就完全是兩個(gè)概念，各有各的特點(diǎn)。小分子的CMC特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、穩(wěn)定單一，可重復(fù)的工藝，產(chǎn)品鑒定和質(zhì)控容易；而細(xì)胞治療藥物因?yàn)槭腔畹乃幬?，個(gè)體差異大，質(zhì)控難，且為非傳統(tǒng)生產(chǎn)，個(gè)性化明顯，成本高。
此外，生物技術(shù)的發(fā)展也帶動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的變化。以前大家有很多想法，但是沒地方去實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)在中國做生物醫(yī)藥最幸福的一點(diǎn)是只要你有好的想法，從技術(shù)平臺(tái)上，我們總是能找到像藥明康德這樣的平臺(tái)為我們實(shí)現(xiàn)這些想法。
小分子：突破“不可成藥”
小分子作為傳統(tǒng)的藥物，也有一些新的技術(shù)在不斷發(fā)展。如小分子首次突破“不可成藥”的靶點(diǎn)KRAS。2020年安進(jìn)提交了該靶點(diǎn)藥物AMG510用于治療非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)，近日已獲批上市。KRAS以前被認(rèn)為是不可成藥的，因?yàn)樗鼪]有合適的口袋，小分子很難靶向。但是通過共價(jià)變構(gòu)，突破了KRAS不可成藥的挑戰(zhàn)。這也給我們帶來很大的啟發(fā)，以前藥物發(fā)現(xiàn)是基于靜止的蛋白構(gòu)象，實(shí)際上蛋白構(gòu)象是可以通過藥物誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)的。
小分子里面PROTAC也是大家現(xiàn)在很熟悉的新modality，以前的小分子都是靶向酶，抑制酶的功能，而PROTAC實(shí)現(xiàn)了模擬人體的自然調(diào)節(jié)過程，通過一個(gè)三元復(fù)合結(jié)構(gòu)，使靶蛋白能被蛋白酶體識(shí)別并降解?，F(xiàn)在還有一項(xiàng)類似的技術(shù)叫分子膠，也是通過形成三元復(fù)合結(jié)構(gòu)，不是降解靶點(diǎn)而是直接抑制靶點(diǎn)的功能。這些技術(shù)可以巧妙地避開了傳統(tǒng)抑制劑的局限性，使得一部分靶點(diǎn)從“無成藥性”變?yōu)椤坝谐伤幮浴薄?/span>
小分子里面除了藥物的技術(shù)以外，其實(shí)還有一些跟藥物相關(guān)的基礎(chǔ)技術(shù)的進(jìn)步，比如微電子衍射（MicroED）技術(shù)，這個(gè)技術(shù)是2018年的科學(xué)十大突破，它實(shí)際上是基于冷凍電鏡的新技術(shù)。利用MicroED技術(shù)，可以在短時(shí)間內(nèi)快速獲得小分子的結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在MicroED技術(shù)還在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用階段，如果這項(xiàng)技術(shù)得到大規(guī)模的應(yīng)用，會(huì)對(duì)小分子制藥業(yè)帶來顛覆性的改變。
圖1：MicroED技術(shù)
大分子：雙抗、ADC研發(fā)火爆
大分子領(lǐng)域，單抗是我們這一輪生物業(yè)起步的一個(gè)最大的催化劑。中國制藥業(yè)在4-5年內(nèi)，已經(jīng)完全填補(bǔ)了單抗的技術(shù)空白。所以現(xiàn)在中國的單抗制造技術(shù)，與歐美相比已經(jīng)沒什么差距了。
現(xiàn)在單抗可以算作一個(gè)成熟技術(shù)，跟小分子差不多，但是單抗也在不斷的升級(jí)中?，F(xiàn)在在研比較多的是雙特異性抗體，這種抗體是把兩個(gè)彈頭做到一個(gè)分子里面去，這樣的話可以產(chǎn)生更多的組合，CMC的門檻更高，也有更多的創(chuàng)新空間。
雙特異性抗體各種各樣，包括最早的靶向免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞不同抗原的藥物，也有靶向蛋白不同表位的，或者靶向具有協(xié)同作用的兩個(gè)不同靶點(diǎn)的如PD-1和CTLA-4。
圖2：雙特異性抗體臨床數(shù)量不斷增加
細(xì)胞療法：CAR-T新紀(jì)元
基因療法：加速崛起
2018-2020年基因療法加速崛起，2018年首個(gè)基因療法藥物L(fēng)uxturna獲批用于治療RPE65基因突變眼病，首個(gè)RNAi藥物Patisiran也在2018年獲批用于遺傳性ATTR。RNAi革命性藥物Inclisiran于2020年獲批用于家族性高血脂病人。RNA藥物是基因療法里面相對(duì)比較成熟，且發(fā)展最快的，可能今后10年內(nèi)成為繼小分子，單抗之后的第三大藥物。
圖3：RNA 藥物發(fā)展歷程
目前全球有超過200個(gè)在研的RNA藥物，包括多種藥物形式，其中ASO和siRNA為主，適應(yīng)癥目前以罕見病為主，Inclisiran有望進(jìn)入慢病領(lǐng)域。預(yù)計(jì)2025年RNA藥物市場(chǎng)將超百億美元。
圖4：全球在研的RNA 藥物
2020年P(guān)fizer和Moderna公司mRNA疫苗的上市，不但是RNA技術(shù)的里程碑，也是疫苗的里程碑。Moderna公司從拿到新冠病毒的序列，到研發(fā)RNA疫苗上人體試驗(yàn)只花了41天，這在以前幾乎是不可想象的，但是他們做到了，這完全得益于mRNA技術(shù)發(fā)展的積累。
結(jié)語
除了上述這些藥物技術(shù)進(jìn)展，近年來生物相變技術(shù)，AI人工智能藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)等也給藥物發(fā)現(xiàn)帶來了巨大的機(jī)會(huì)。各種新型生物技術(shù)公司涌現(xiàn)，并受到資本市場(chǎng)的青睞。未來這些新型的生物技術(shù)必將為生物醫(yī)藥行業(yè)帶來顛覆性的改變。