藥時(shí)代報(bào)告｜謝雨禮博士解讀有機(jī)化學(xué)賦能藥物發(fā)現(xiàn)的新課題

2021-11-18 Information Sources：授權(quán)轉(zhuǎn)載于《藥時(shí)代》公眾號(hào)

非常高興今天有機(jī)會(huì)和大家做分享！我是學(xué)有機(jī)化學(xué)的，日常碰到最多的問題就是CMC的問題，各種各樣的小問題。

我寫過一篇文章，《有機(jī)化學(xué)又獲諾獎(jiǎng)，藥物創(chuàng)新發(fā)動(dòng)機(jī)面臨四大新課題》。以前我們把它稱為“理綜獎(jiǎng)”，因?yàn)樗际穷C給材料、生化，今年這個(gè)化學(xué)獎(jiǎng)終于頒給有機(jī)化學(xué)了。今天我給大家講講有機(jī)化學(xué)，在新藥研發(fā)，特別是新時(shí)代里面，到底還有沒有作用？發(fā)揮了多大的作用？

今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了不對(duì)稱有機(jī)催化，給了有機(jī)小分子催化劑，這方面我不多講了，有很多的綜述和文章。現(xiàn)在諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)綠色化學(xué)的關(guān)注越來越多，一個(gè)很大的原因頒給他們還是覺得有機(jī)小分子催化劑可以替代有機(jī)金屬催化劑，帶來一些環(huán)保的優(yōu)勢(shì)。2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了酶催化，這意味著4年內(nèi)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)已經(jīng)兩次頒給了綠色化學(xué)，大家對(duì)環(huán)保意識(shí)越來越強(qiáng)，這可能也是CMC今后的一個(gè)方向。最近大家如果到外面去看，化學(xué)是越來越難做了。現(xiàn)在我們找一個(gè)中試實(shí)驗(yàn)室很難，在張江幾乎不可能了，很少能找到超過50升的化學(xué)反應(yīng)器，大家都很環(huán)保。

昨天我們?cè)?strong style="margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;color:#007AAA;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">首屆藥時(shí)代新藥領(lǐng)袖閉門交流會(huì)上也做了討論，呼吁大家認(rèn)識(shí)化學(xué)的重要性。現(xiàn)在社會(huì)上有一些誤解，認(rèn)為化學(xué)既不健康，又污染環(huán)境。事實(shí)上，隨著新技術(shù)發(fā)展，現(xiàn)在這方面的問題解決得還可以。只要大家真正投入進(jìn)去，采用一些新技術(shù)，化學(xué)沒有大家想象的這么可怕。

01

有機(jī)化學(xué)是制藥的核心科技

有機(jī)化學(xué)是現(xiàn)代制藥起源的基石。現(xiàn)代制藥就是從化學(xué)開始的，最早就是天然有機(jī)化學(xué)，這也是有機(jī)化學(xué)的一個(gè)分支，到后來是合成有機(jī)化學(xué)。

這是最近我在JMC上看到大家總結(jié)的，現(xiàn)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)當(dāng)中最大的領(lǐng)域就是激酶抑制劑，這些年上市了很多改變腫瘤治療現(xiàn)狀的激酶抑制劑，而且不斷增加，激酶抑制劑的研發(fā)現(xiàn)在還是非常熱門的方向，有機(jī)化學(xué)仍然是發(fā)揮著重要作用的一個(gè)領(lǐng)域。

除了小分子以外，現(xiàn)在有很多新技術(shù)，按照modality分，除了小分子，還有大分子，還有細(xì)胞治療、基因療法等一些不斷出現(xiàn)的新技術(shù)。大家也在質(zhì)疑說小分子是不是過時(shí)了。但事實(shí)上，小分子還是占有很重要的地位，以后生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)該是共存的時(shí)代，不存在誰淘汰誰。

今天我們聚焦CMC，我也總結(jié)每個(gè)modality里面CMC的一些特點(diǎn)。今天我們更多談小分子，其它的modality也有CMC的問題，每個(gè)modality可能CMC的內(nèi)涵不太一樣，比如大分子和小分子做的CMC特點(diǎn)還是不一樣的。

現(xiàn)在的新技術(shù)，包括細(xì)胞治療、基因治療，可能是極度個(gè)性化的藥物，比如CAR-T，它的CMC不一樣，特點(diǎn)也完全不一樣，產(chǎn)生的數(shù)據(jù)包各方面都有很大的差異。比如CAR-T的雜質(zhì)和小分子的雜質(zhì)不一樣，小分子的雜質(zhì)是死的，含有1%也好，0.5%也好，是可以定量的東西。但是CAR-T是活的藥物，雜質(zhì)也是活的。去年在Nature Medicine有一篇文章，有一個(gè)CAR-T里面就混入了一個(gè)腫瘤細(xì)胞，給病人以后，病人馬上就得了腫瘤，所以它的雜質(zhì)也是活的，這個(gè)要求和以前傳統(tǒng)的藥品完全不一樣。

還有現(xiàn)在很流行的基因療法也是，基因療法很多是病毒作為載體，我們現(xiàn)在做小分子、大分子，CMC頂多影響病人一個(gè)人，或者是影響用了藥的病人。但是對(duì)于基因治療這樣的產(chǎn)品，病毒一旦滅活或者是它的生物安全沒有過關(guān)，害的不僅是病人，可能會(huì)變成下一個(gè)新冠。

這些要求都不太一樣，每個(gè)領(lǐng)域的CMC的內(nèi)涵特點(diǎn)都不太一樣，而且很多是新興領(lǐng)域，包括我們的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都可能不知道，還沒有詳細(xì)的指導(dǎo)意見，還不能規(guī)范這些東西。這也是現(xiàn)在國家新的技術(shù)批得比較慢的原因，因?yàn)樘铝?，我們的法?guī)各方面不太能跟得上。

除了傳統(tǒng)的小分子CMC，一些新的東西涉及可能更多，不僅是技術(shù)層面，可能還有法規(guī)的層面也在不斷發(fā)展的過程中。

02

小分子藥物沒有過時(shí)

回到今天傳統(tǒng)的CMC，有一個(gè)問題，可能大家都很關(guān)心。我們做小分子，小分子有沒有過時(shí)？行業(yè)當(dāng)中也經(jīng)常討論這個(gè)問題。這次新冠疫情期間大家看到了，默沙東的小分子藥（molnupiravir）和輝瑞的小分子藥（Paxlovid）出來以后，影響還是挺大的。當(dāng)時(shí)我看到這兩個(gè)藥報(bào)道III期數(shù)據(jù)，全球醫(yī)藥股市漲得很厲害。

小分子肯定不會(huì)過時(shí)，我也總結(jié)了一些觀點(diǎn)，為什么不會(huì)過時(shí)？我們就不多講了。小分子本身和其他的modality不太一樣，相對(duì)所有的新技術(shù)來講有一個(gè)口服便利性，這是目前還沒有別人可以打敗的。另外就是對(duì)一些復(fù)雜疾病的治療來講，和其他的單抗、細(xì)胞治療都可以連用。小分子本身也在深度發(fā)展，以前的激酶抑制劑，現(xiàn)在像KRAS抑制劑也上市了，就是一些不可成藥的靶點(diǎn)，有變構(gòu)抑制劑，有共價(jià)抑制劑，現(xiàn)在除了靶向蛋白，還有靶向蛋白和蛋白間的相互作用，現(xiàn)在又可以降解蛋白，還有分子膠等，各種新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，也在不斷創(chuàng)造新的生物學(xué)，在不斷解決臨床需求方面它還是銳利的武器，永遠(yuǎn)不會(huì)過時(shí)。

只要做小分子，有機(jī)化學(xué)的重要性就沒有下降。有機(jī)化學(xué)還是驅(qū)動(dòng)小分子藥物和技術(shù)的重要?jiǎng)恿?。我們做藥化的深有體會(huì)，有的時(shí)候你覺得你的想法好，想象力再豐富，做不出來也沒有用。另外就是其他的新技術(shù)ADC、核酸藥物，本質(zhì)上還是化學(xué)藥物，有機(jī)化學(xué)依然重要。只是表現(xiàn)形式不太一樣，后面我們還可以詳細(xì)介紹。

03

新課題1：擴(kuò)展化學(xué)空間

最近JMC發(fā)表的文章總結(jié)了過去30年的藥物化學(xué)當(dāng)中用到的TOP 3的三個(gè)反應(yīng)，其實(shí)是三類非常簡單的反應(yīng)，都是好做的。一個(gè)是?；?、酰胺化，這個(gè)簡單；還有一個(gè)是諾貝爾獎(jiǎng)的Suzuki Coupling，再有一個(gè)就是苯環(huán)的芳香取代。其實(shí)大部分都是這些，原因很簡單，就是因?yàn)檫@些反應(yīng)好做，很多想法你可以海闊天空地想，真正做的時(shí)候就會(huì)受這些手段的影響。所以我們做制劑的經(jīng)常抱怨，現(xiàn)在小分子越來越難做，什么都不溶，就是因?yàn)槲覀僑uzuki Coupling用得太多，都是各種各樣的平面結(jié)構(gòu)進(jìn)行偶聯(lián)。這些化學(xué)反應(yīng)給CMC帶來一些系統(tǒng)的挑戰(zhàn)，比如分子越來越平面化，溶解性越來越難，生物利用度越來越低，現(xiàn)在我們要做Protac，分子量又越來越大，已經(jīng)做到800到1500，前面可能還好，到制劑方面，帶來的挑戰(zhàn)非常多。

怎么解決這些問題？

我們就要靠最新的有機(jī)化學(xué)的方法學(xué)去拓展新的化學(xué)反應(yīng)，以及化學(xué)空間。就是因?yàn)?span style="margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">這三種反應(yīng)我們用得最多，所以化學(xué)空間比較窄，分子構(gòu)建比較窄。如果用人工智能、用電腦來設(shè)計(jì)，有無限度的化學(xué)空間，對(duì)應(yīng)的就是無限的新的生物學(xué)。天然產(chǎn)物為什么大家一直在做？就是因?yàn)槲覀冊(cè)谔烊划a(chǎn)物里分離出來這些化合物的化學(xué)空間。

我經(jīng)常喜歡看化學(xué)結(jié)構(gòu)，如果靠人去設(shè)計(jì)是根本不可能想出來的，像青蒿素，怎么可能靠藥物化學(xué)想出來，兩個(gè)氧架在上面連起來，你想都不會(huì)想。這些化學(xué)空間一定是對(duì)應(yīng)新的生物學(xué)，這些空間就需要我們做有機(jī)化學(xué)的去創(chuàng)造。

現(xiàn)在有機(jī)化學(xué)的學(xué)術(shù)界最熱門的就是碳?xì)滏I的活化，也就是分子后期功能化。他們提的目標(biāo)，不叫基因編輯，叫分子編輯，任何分子我只要想改就有方法進(jìn)行改造，特別是分子到了后期以后的改造。我們做藥物化學(xué)的就特別喜歡引入氟原子，氟原子在藥物化學(xué)是特別神奇的一個(gè)原子，它不但可以改善代謝，還經(jīng)常創(chuàng)造新的生物學(xué)。

現(xiàn)在Protac很火，就是降解蛋白，其實(shí)在小分子藥物化學(xué)里面是很常見的，很多小分子都可以降解蛋白。最近在Nature上面有一篇review，把以前的小分子拎出來，特別是激酶抑制劑里面，有很多也是降解蛋白的，只是以前我們沒有去看。

因?yàn)橛械慕到馐情g接的，要24小時(shí)看才能看到它的降解。比如奧希替尼，很多人講奧希替尼不是第三代EGFR，為什么只有這個(gè)骨架可以？像前面CO-1686也是第三代EGFR抑制劑，為什么它的臨床效果就很差？這個(gè)原因到現(xiàn)在大家也不太知道，但是有一點(diǎn)線索可以考慮，奧希替尼用藥24小時(shí)以后，EGFR的變異是降解掉的，這個(gè)蛋白是消失的，這個(gè)就是跟分子骨架有關(guān)系。氟原子經(jīng)常會(huì)去降解這些蛋白，比如說氟維司群，包括最近發(fā)現(xiàn)的一些分子膠里面，都是這些氟的東西在起作用，所以氟原子對(duì)我們非常有用。

在有機(jī)化學(xué)里面怎么引入這個(gè)氟，也是非常大的課題，非常熱門。比如現(xiàn)在做碳?xì)滏I的活化，包括光催化劑，比如像剛獲得諾貝爾獎(jiǎng)的這個(gè)，等等。一些新的生物化學(xué)方法學(xué)，在我們做藥化的人來看還是非常有用。

我們剛才講要?jiǎng)?chuàng)造新的化學(xué)空間，如何構(gòu)建？

真正人工合成的藥物和天然產(chǎn)物里面的藥物是非常不一樣的，從化學(xué)來講，它有一個(gè)宏觀上的不一樣，天然產(chǎn)物出來的東西含有SP3，SP3的碳非常多，比如說青蒿素里面就沒幾個(gè)氮，全部是碳，但我們做藥物化學(xué)的人，做合成藥物，為什么不喜歡SP3？因?yàn)镾P3是立體的，它帶來的分子太復(fù)雜，所以我們特別不喜歡。增加一個(gè)手性中心，我們就要多很多雜質(zhì)，多很多異構(gòu)體。所以如何立體選擇性構(gòu)建SP3碳是有機(jī)化學(xué)里很重要的一個(gè)方向，對(duì)藥物化學(xué)也非常重要，因?yàn)槟阋蜷_這個(gè)化學(xué)空間，必須擁有這樣的方法學(xué)。

04

課題2：開發(fā)環(huán)保經(jīng)濟(jì)的工藝

對(duì)CMC工藝來講，工藝化學(xué)可能比藥物化學(xué)更重要。藥物化學(xué)不行還是用那三個(gè)反應(yīng)，總歸能得出一個(gè)分子來，但是如果一旦分子確定了，時(shí)間長了不能放大，那就像陳總講的，糧草沒有了，就沒法做了，所以這個(gè)壓力要比藥物化學(xué)更大一些。因?yàn)槲易约鹤鏊幬锘瘜W(xué)，但我覺得工藝化學(xué)對(duì)化學(xué)的要求可能更高一些，因?yàn)椴恢皇且竽阕龀鰜怼Ｎ覀儸F(xiàn)在的技術(shù)設(shè)備，制備液相什么的，有5%的產(chǎn)率，我們藥物化學(xué)也能干，但是對(duì)工藝化學(xué)就不可行。所以對(duì)于化學(xué)的要求更高，而且更重要的，它不只是要做出來，而且還要經(jīng)濟(jì)環(huán)保，要求有更多的催化劑。

剛才講了，綠色化學(xué)很重要的一個(gè)方向是酶催化劑。酶催化劑除了解決工藝的問題，我最近發(fā)現(xiàn)酶催化劑在藥物化學(xué)當(dāng)中也開始應(yīng)用了。以前藥物化學(xué)從來沒人想到酶催化劑，因?yàn)榇蠹椰F(xiàn)在做的東西越來越怪。比如腫瘤免疫里面有一個(gè)重要的靶點(diǎn)STING，STING是模擬人體里面一個(gè)cGAMP的分子，這個(gè)分子是一個(gè)環(huán)狀的結(jié)構(gòu)，環(huán)狀的東西又是磷酸，又是核苷類。我們做化學(xué)的都知道，這種分子要自己去做的話非常難?，F(xiàn)在有人就開發(fā)出一個(gè)酶來，它可以把兩個(gè)東西選擇性的進(jìn)行環(huán)化，可以大大加快藥物化學(xué)的進(jìn)程。我覺得作為酶催化劑的專家，應(yīng)該想一想，除了工藝外，藥物化學(xué)找到一個(gè)切入點(diǎn)也可以做。

對(duì)于環(huán)保工藝，現(xiàn)在有一個(gè)新的技術(shù)叫做高通量化學(xué)。做藥理的高通量篩選，是幾萬個(gè)化合物，一個(gè)靶點(diǎn)，通過機(jī)器的自動(dòng)化可以高通量篩選。我們能不能通過高通量篩選，找到一個(gè)好的催化劑？

這在工藝化學(xué)領(lǐng)域也是非常流行的。像我們跟藥明合作，經(jīng)常就用它的催化劑庫進(jìn)行篩選，這個(gè)其實(shí)很重要，原因是我們有機(jī)化學(xué)家發(fā)表的方法學(xué)，很多情況下都是有選擇性的，把好做的都發(fā)表了，分子不太好做的沒有放在文章里面。我們做藥的時(shí)候，這些分子剛好是他們做方法學(xué)不喜歡的，里面含有氮，含有一些極性的基團(tuán)，這些在化學(xué)反應(yīng)里面經(jīng)常收率很低，所以他們?cè)趐aper里面都不放進(jìn)去這些，放的都是那些好做的。所以你根據(jù)文獻(xiàn)去找這個(gè)催化劑，碰上你的藥物分子，發(fā)現(xiàn)很不好用，這個(gè)配體很不好用。

怎么辦？有一個(gè)辦法，去篩選。

我們把世界上發(fā)表的所有配體和催化劑都做成一個(gè)化學(xué)庫，拿你的反應(yīng)去篩，哪個(gè)好用用哪個(gè)，挺有用的。藥明篩一次就4、5萬塊錢，真的挺管用，我們就經(jīng)常用，酶也是可以去篩選，特別是現(xiàn)在智能化、自動(dòng)化以后，這個(gè)方向還會(huì)大大發(fā)展，就是進(jìn)行平行的高通量的化學(xué)反應(yīng)。

工藝當(dāng)中，這個(gè)大家就很熟悉了，Flow Chemistry，這也是在工藝化學(xué)當(dāng)中很重要的一個(gè)方向。Flow Chemistry的ICH的指導(dǎo)意見都出來了。中國現(xiàn)在沒有批準(zhǔn)上市的某個(gè)產(chǎn)品用到Flow Chemistry，但是臨床上已經(jīng)有了，包括我自己公司剛申報(bào)的，就用了這個(gè)流動(dòng)化學(xué)，因?yàn)樗_實(shí)解決問題。比如說硝化、放熱反應(yīng)、溴化。你要控制雜質(zhì)，你不用流動(dòng)化學(xué)的話，雜質(zhì)就是高，你用了流動(dòng)化學(xué)，它就是少，它確實(shí)有很多優(yōu)點(diǎn)。

另外，連續(xù)化生產(chǎn)，有一個(gè)最大的好處，就是在環(huán)保方面體現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)。禮來CHK1抑制劑，開發(fā)的就是流動(dòng)化學(xué)做的API，在普通藥化的通風(fēng)櫥里面，每天可以生產(chǎn)3公斤原料藥。很簡單，而且是GMP的原料。它帶來的經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性的優(yōu)勢(shì)不言而喻。

這就要求我們做有機(jī)化學(xué)的人要有一個(gè)思維，我們要開始換設(shè)備了。不能還像以前一樣弄個(gè)燒瓶在實(shí)驗(yàn)室里面攪，因?yàn)槟莻€(gè)結(jié)果可能不可靠了，我們要去設(shè)計(jì)各種各樣的流通cell，因?yàn)槊總€(gè)化學(xué)反應(yīng)在這個(gè)cell里面的表現(xiàn)是不太一樣的，所以在基礎(chǔ)研究方面也要加強(qiáng)這方面的研發(fā)。

還有設(shè)備的開發(fā)?，F(xiàn)在有很多公司在開發(fā)流動(dòng)化學(xué)的設(shè)備，這些設(shè)備對(duì)應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)都不太一樣。我們高校的反應(yīng)設(shè)備還是比較滯后的，現(xiàn)在你隨便去哪個(gè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，大家基本上還是拿著燒瓶在做反應(yīng)，很少有人去用一些新的設(shè)備。比如我們?cè)诤铣伤幬锏臅r(shí)候，我們做工藝化學(xué)的時(shí)候，我們?cè)缇筒惶么帕嚢枇?，現(xiàn)在大學(xué)里面都還是磁力攪拌。你到公司，哪怕最小的反應(yīng)，都希望你用這個(gè)攪拌，因?yàn)樗玫降慕Y(jié)果不太一樣，它更加靠近我們真實(shí)的工藝水平。

流動(dòng)化學(xué)我覺得是今后一個(gè)非常重要的方向，特別是在API里面。制劑的流動(dòng)化學(xué)大家也在做，幾年前我在藥明的時(shí)候，就跟禮來合作制劑的流動(dòng)化，但是這個(gè)要慢很多。到現(xiàn)在好像已經(jīng)有一兩個(gè)產(chǎn)品是通過制劑的流動(dòng)化上市的，但是相對(duì)于API來說，它更復(fù)雜一些，比較滯后。

05

課題3：智能化和自動(dòng)化

有機(jī)化學(xué)里面，第三個(gè)就是人工智能，這個(gè)影響也很大，這個(gè)是2018年，因?yàn)槲覀冏龌瘜W(xué)的首先就是要進(jìn)行路線的設(shè)計(jì)，E.J. Corey就是因?yàn)槟婧铣煞治霁@得諾貝爾獎(jiǎng)，無非就是怎么規(guī)劃這個(gè)合成路線。

現(xiàn)在有了人工智能，這個(gè)很可怕。這是2018年上海大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)的一篇文章，他們?cè)谟蒙疃葘W(xué)習(xí)、人工智能學(xué)習(xí)了1250萬個(gè)化學(xué)反應(yīng)以后，設(shè)計(jì)了一個(gè)很復(fù)雜的分子，人工智能只花了5秒鐘就把路線設(shè)計(jì)出來了。他們又找最有經(jīng)驗(yàn)的這些化學(xué)家去看，設(shè)計(jì)得還真不錯(cuò)，很難超越它。

所以以后可能這些化學(xué)反應(yīng)、這些新的分子出來以后，它可能幾秒鐘就給你規(guī)劃一個(gè)路線，你也不需要人去做，你就用機(jī)器人去做。

這是去年利物浦大學(xué)發(fā)表在Nature上的一個(gè)封面文章。我們現(xiàn)在在公司里化學(xué)考核，一個(gè)禮拜做10個(gè)有效反應(yīng)，這是考核的金指標(biāo)。這個(gè)機(jī)器人跟我的身高一樣，1.75米，8天做了688個(gè)反應(yīng)。除了充電時(shí)間，24小時(shí)都在實(shí)驗(yàn)室工作，學(xué)會(huì)了使用各種各樣的化學(xué)試劑、各種各樣的儀器設(shè)備，而且它還有思考能力，它為了加快一個(gè)反應(yīng)，還獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了一個(gè)催化劑，這個(gè)就已經(jīng)具有人工智能的特點(diǎn)，我覺得這樣的機(jī)器人，5到10年內(nèi)一定會(huì)商業(yè)化。特別是對(duì)我們小分子藥物化學(xué)來講，它的效率可能提高非常多，我覺得人工智能替代藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)分子有點(diǎn)早，但是替代做化學(xué)，恐怕是10年內(nèi)的事情。一個(gè)公司原來一年做2000個(gè)化合物，有了機(jī)器人，可能一年能做20萬個(gè)化合物，小分子藥物的發(fā)現(xiàn)效率會(huì)大大增加。

06

課題4：賦能新生命科技

有機(jī)化學(xué)的第四個(gè)課題，新技術(shù)的賦能非常重要。我們先從小分子開始。

小分子現(xiàn)在一個(gè)最重要的方向就是共價(jià)抑制劑，當(dāng)年我上藥物化學(xué)課，老師說千萬不要做共價(jià)抑制劑，毒性很大，但現(xiàn)在這是最重要的一個(gè)方向，因?yàn)楣矁r(jià)抑制劑就是模擬了人體生物里面的化學(xué)反應(yīng)，磷酸化、甲基化、乙?；?，人體本身就通過這個(gè)化學(xué)反應(yīng)來調(diào)控人體生物學(xué)。作為一個(gè)藥物，你去模擬生物的正常調(diào)控，一定是正確的。

雖然以前不鼓勵(lì)大家做共價(jià)抑制劑，但是人類歷史上最偉大的小分子藥物都是共價(jià)抑制劑，從阿司匹林、青霉素，賣得最好的氯吡格雷、質(zhì)子泵抑制劑等都是共價(jià)抑制劑。這是正常的，只是以前我們不知道怎么去合理設(shè)計(jì)共價(jià)抑制劑，現(xiàn)在有了人工智能以后，可以特意去設(shè)計(jì)共價(jià)抑制劑。

共價(jià)抑制劑的選擇性是從哪里來？

因?yàn)榛瘜W(xué)反應(yīng)這個(gè)特定的環(huán)境不一樣，你的化學(xué)反應(yīng)并不是燒瓶里面的化學(xué)反應(yīng)，你要去做在你的靶點(diǎn)蛋白的微環(huán)境里面的化學(xué)反應(yīng)。你這個(gè)化學(xué)共價(jià)反應(yīng)在燒瓶里是不發(fā)生的，但是一進(jìn)入靶點(diǎn)的微環(huán)境，通過氫鍵的作用，它的化學(xué)反應(yīng)就進(jìn)行了，它的特異性是這樣來的。你要做到這個(gè)，就需要新的化學(xué)。

我們現(xiàn)在已經(jīng)上市的或者做得最多的共價(jià)抑制劑，到目前為止，還只有一個(gè)丙烯酰胺的邁克爾加成，現(xiàn)在共價(jià)抑制劑里面最多的是這個(gè)。我相信還有很多反應(yīng)是可以做共價(jià)抑制劑，只是我們不知道，所以我們要做研究，要做有機(jī)化學(xué)，要去發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)，這個(gè)是需要有機(jī)化學(xué)去突破的。

因?yàn)檫@個(gè)微環(huán)境里面的反應(yīng)確實(shí)不太一樣，比如說G12C，它是一個(gè)共價(jià)抑制劑，大家為什么覺得這個(gè)分子一點(diǎn)毒都沒有？就是因?yàn)樗谖h(huán)境里面，它不僅僅跟巰基發(fā)生邁克爾加成這么簡單，它旁邊（014524）的催化作用也非常重要。只有在這個(gè)催化作用，邁克爾加成才能快速發(fā)生，這個(gè)的組合只有G12C有，所以它具有共價(jià)選擇性。這樣的化學(xué)，如果能夠發(fā)現(xiàn)更多，如果可以給藥物化學(xué)家提供更多可用的共價(jià)彈頭，我想在共價(jià)抑制劑里面，還會(huì)有大的突破，但是首先要有有機(jī)化學(xué)的突破。

ADC突然從去年開始變得特別火，第一三共的DS-8201成功以后，大家都想做ADC。因?yàn)樗鼛砗芏嘈碌睦砟睿瑹o論是單抗還是小分子、Linker都可以創(chuàng)新，而且進(jìn)行協(xié)同作用。對(duì)于我們做CMC來說，甚至做研發(fā)的來講，你首先要能夠做出這個(gè)ADC來，ADC比較復(fù)雜，小分子本身就涉及有機(jī)化學(xué)，其實(shí)linker中涉及的化學(xué)也很重要。因?yàn)閘inker決定你這個(gè)ADC藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，決定你的釋放效率，釋放效率就決定了最后的治療窗口。現(xiàn)在用的linker里面，還是那幾種已經(jīng)上市的。不過里面有很多釋放的技術(shù)，很值得我們做化學(xué)的人去研究。我們?nèi)绻苡懈嗫刂扑幬镝尫拧⒆詣?dòng)裂解、酶特定切割的Linker應(yīng)用，ADC的創(chuàng)新也會(huì)大大加快。

核酸很熱，特別是新冠來了之后，mRNA疫苗來了以后，核酸突然間就“爆炸”，而且極有可能成為繼小分子、單抗以后第三大藥物，它的速度應(yīng)該會(huì)超過細(xì)胞治療，因?yàn)楝F(xiàn)在全球有將近300項(xiàng)臨床試驗(yàn)在做，后面肯定會(huì)出來很多藥物。

但是核酸實(shí)際上就是化學(xué)制藥。核酸藥物分為兩部分，首先你要把核酸做出來，另外，你要有一個(gè)deliver的技術(shù)。deliver就是用各種各樣的lipid，這些都是有機(jī)化學(xué)，這些創(chuàng)新都需要有機(jī)化學(xué)去做。比如說核酸的改造，就是有機(jī)化學(xué)，我們現(xiàn)在用得最多的核酸藥物改造都是50、60年代發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)在沒有新的化學(xué)，因?yàn)閷W(xué)術(shù)界沒人做。以前核酸不是一個(gè)很熱門的藥物，沒有人做核酸的化學(xué)，現(xiàn)在在學(xué)術(shù)界做核酸化學(xué)的依然少，他們相對(duì)滯后，其實(shí)這個(gè)需求非常大。

如何改造核酸？如何立體選擇性的改造？對(duì)于核酸藥物的手性控制，現(xiàn)在完全是放棄的，不像小分子，一定要做手性。在核酸里面，手性是不考慮的，為什么？沒法考慮，一個(gè)核酸藥物里面，一般有1000個(gè)手性中心，異構(gòu)體有幾千幾萬個(gè)，所以現(xiàn)在所有的核酸藥物都是混合物，沒有純的，都是這些手性異構(gòu)體無窮多的混合物。但是現(xiàn)在有特別厲害的人，把1000多個(gè)手性中心手性純的核酸做出來了，它的效果跟混合物就是不太一樣，這也可以理解，只是我們現(xiàn)在并沒有從CMC上有辦法解決核酸藥物的手性問題，但凡有辦法，它的生物學(xué)肯定不太一樣。

遞送技術(shù)也一樣，我們現(xiàn)在用的這些lipid，包括我們這次新冠的mRNA疫苗，最關(guān)鍵的就是LNP，脂質(zhì)納米顆粒，它用的材料還是那幾種。有沒有可能產(chǎn)生新的材料，遞送的效率更高，也是有機(jī)化學(xué)可以做的東西。

新技術(shù)里面，我們做DNA編碼的化合物庫，它涉及的化學(xué)跟傳統(tǒng)化學(xué)也不一樣，因?yàn)檫@個(gè)分子上連了一個(gè)DNA以后，它很多反應(yīng)只能在水里面進(jìn)行，所以你一定要去做在水里能進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。而且，DNA編碼化合物庫最大的局限性就是它的化學(xué)空間的多樣性不夠，多樣性不夠的原因就是做這個(gè)庫用的化學(xué)反應(yīng)不夠，所以這個(gè)矛盾就是這樣的。什么時(shí)候把這個(gè)化學(xué)反應(yīng)的多樣性解決了，化合物庫的多樣性就解決了。這個(gè)要靠有機(jī)化學(xué)家解決，一定要開發(fā)出更多可以在水里進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)，那些金屬催化劑都要在手套箱里面做，怎么去做DNA的化學(xué)反應(yīng)呢？沒法做，所以一定要開發(fā)更加扎實(shí)的東西。

END

Back to list

Previous：生物醫(yī)藥2022：全球創(chuàng)新趨勢(shì)和差異化策略 Next：明新Talk | 謝雨禮博士：生物醫(yī)藥新技術(shù)和新趨勢(shì)

藥時(shí)代報(bào)告 ｜ 謝雨禮博士解讀有機(jī)化學(xué)賦能藥物發(fā)現(xiàn)的新課題

01

02

03

04

05

06

藥時(shí)代報(bào)告｜謝雨禮博士解讀有機(jī)化學(xué)賦能藥物發(fā)現(xiàn)的新課題