2020年，新型冠狀病毒肺炎疫情肆虐全球，生物醫(yī)藥受到格外關(guān)注，而此前火熱的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)新藥研發(fā)卻受到各種不利消息的影響，熱度開(kāi)始下降。對(duì)NASH這樣一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性代謝疾病，新藥研發(fā)必然是困難重重。

  “老藥新用”是NASH藥物研發(fā)的重要方向。雖然維生素E、二甲雙胍、吡格列酮和他汀等抗氧化劑和調(diào)節(jié)代謝的藥物沒(méi)有明顯的臨床療效證據(jù)，但經(jīng)常被用于NASH的臨床治療。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑是目前最被看好的可以重新用于NASH治療的上市藥物。這兩類(lèi)藥物的共同點(diǎn)是可以有效控制血糖、改善代謝、降低體重。體重是代謝功能的一個(gè)綜合指標(biāo)，減肥手術(shù)證明：體重降低5%以上可減少患者肝臟脂肪含量，體重降低10%以上可以改善肝細(xì)胞纖維化。

  目前，多個(gè)GLP-1藥物已進(jìn)入NASH臨床試驗(yàn)研究。諾和諾德公司的利拉魯肽(liraglutide)正在開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2017年，索馬魯肽(semaglutide)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，因在糖尿病治療和減肥中表現(xiàn)良好，為目前較好的GLP-1激動(dòng)劑。2019年，吉利德公司宣布與諾和諾德公司合作開(kāi)展法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑與索馬魯肽聯(lián)用的臨床試驗(yàn)。杭州先為達(dá)生物公司開(kāi)發(fā)的GLP-1激動(dòng)劑XW003在澳大利亞人群中進(jìn)行了檢測(cè)。相比索馬魯肽，XW003展示了更佳的減肥效果，杭州先為達(dá)生物公司計(jì)劃對(duì)XW003開(kāi)展NASH臨床試驗(yàn)。值得一提的是，可以口服的小分子GLP-1激動(dòng)劑如禮來(lái)公司的OWL833和輝瑞公司的PF-06882961都已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。全球至少有5個(gè)SGLT-2抑制劑已經(jīng)上市，其余的正在開(kāi)展NASH臨床試驗(yàn)。SGLT-2抑制劑卡格列凈(canagliflozin)可降低78%的脂肪含量，有效改善炎癥。類(lèi)似的，SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈(dapagliflozin)也展示了治療NASH的潛力，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其他“老藥新用”的例子包括：抗HIV藥物CCR2/CCR5雙重拮抗劑cenicriviroc，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)，與FXR激動(dòng)劑的聯(lián)用處于Ⅱ期臨床試驗(yàn);一些常見(jiàn)藥物的類(lèi)似物，如抗哮喘藥物孟魯司特的類(lèi)似物泰魯司特(tipelukast)、高血壓治療藥物依普利酮的類(lèi)似物阿達(dá)帕林(apararenone)以及低劑量阿片受體拮抗劑納曲酮(naltrexone)等也都進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

“老藥新用”策略對(duì)患者而言是好消息，卻給開(kāi)發(fā)各種新靶點(diǎn)的制藥公司帶來(lái)了“威脅”。一旦這些老藥的安全性得到證明并獲批上市，NASH新藥的臨床設(shè)計(jì)可能要發(fā)生變化，新藥獲批的門(mén)檻也必然會(huì)大幅提升。從商業(yè)的角度來(lái)看，這些老藥的類(lèi)似物或者仿制藥將會(huì)很快進(jìn)入市場(chǎng)，帶來(lái)價(jià)格上的競(jìng)爭(zhēng)。

  謝雨禮，微境生物醫(yī)藥科技(上海)有限公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官。

  文/謝雨禮